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脑深部电刺激治疗难治性抑郁:2019新进展 | 文献述评

时间:2020-01-14 栏目:养生

作者:张陈诚,孙伯民(上海交通大学医学院附属瑞金医院功能神经外科)


作者:张陈诚(医师),孙伯民(主任医师),上海交通大学医学院附属瑞金医院功能神经外科



脑深部电刺激术(或称为「脑起搏器」,Deep Brain Stimulation, DBS)是一种通过神经外科手术,在大脑深处植入电极后发放电脉冲刺激,以发挥控制疾病症状作用的神经调控疗法。

目前,DBS已获美国食品和药物管理局(FDA)的批准,用于治疗原发性震颤、帕金森病、肌张力障碍、难治性癫痫和强迫症(人道主义豁免批准)。手术成败的关键在于适应证的选择(疾病症状)、刺激靶点(解剖功能)及刺激参数(功能调节)。难治性抑郁是目前DBS试验性适应证中探索最多的精神疾病。


难治性抑郁的DBS临床试验始于2005年,靶点为胼胝体下扣带白质(Brodmann Area 25/subcallosal cingulate, SCC),多伦多大学的神经内科教授Helen Mayberg和神经外科教授Andres Lozano在6例患者中观察到明确的临床获益[1]。随后的小型开放试验也观察到了类似的良好结果。

尽管这些开放试验结果令人鼓舞,但随后的一项多中心随机试验(BROADEN)由于在6个月的主要观察时间点上抗抑郁反应指标缺乏显著的统计学差异而提前终止。然而,该试验18个月和24个月时的开放性观察结果显示有效率接近50%[2],表明治疗效果会随着时间的推移而增加并持续。

与此同时,另一项由克利夫兰医学中心、哈佛大学麻省总医院、布朗大学等参与的以腹侧内囊/腹侧纹状体为靶点的DBS研究中,研究者也未能在既定的对照期内观察到真假刺激组的差异[3]。直到2017年,发表于JAMA Psychiatry、来自阿姆斯特丹大学Damiaan Denys教授的研究证明,难治性抑郁患者症状的改善是由于内囊前肢电刺激效应而非安慰剂效应[4]
  
抑郁症DBS中不同靶点探索
(引自Underwood E., 2013[5]

2019年各国研究者创造了多项抑郁症DBS研究新证据,现总结如下:



自2005年以来,已有众多研究对SCC DBS治疗难治性抑郁症进行了探索。2019年11月发表在Am J Psychiatry的一项研究中,针对传统治疗(如药物治疗、电休克疗法、经颅磁刺激术)复发率高的局限性,作者采用开放性观察的长期随访(4-8年)设计,纳入对传统疗法无响应的严重抑郁患者,发现SCC DBS有长期的强效抗抑郁作[6]

具体而言,该研究共纳入28名患者(包括20名重度抑郁症患者和8名双相情感障碍患者),随访长达4至8年。所有入组患者都符合重度抑郁障碍或双相情感障碍II型诊断标准(DSM-IV),入组时处于至少持续12个月的抑郁发作中,且对至少四种抗抑郁药治疗、心理治疗和电休克治疗无反应。所有入组患者均在埃默里大学医学院接受了SCC DBS手术,由同一外科医生使用相同设备完成。
 
本项研究结果显示,SCC DBS在难治性抑郁患者中有较高的安全性和良好的耐受性。在8年随访过程中,作者未观察到严重的急性或慢性刺激的副作用。医疗或手术并发症的发生率与其他适应证研究中观察到的发生率一致,且未观察到自杀事件。入组患者对SCC DBS的有效率和治愈率分别维持在≥50%和≥30%。75%的患者在治疗期间达到有效标准,其中21%的患者从第1年开始即表现出对SCC DBS的持续反应。28名入组患者中,有14名完成了至少8年的随访,11名完成了至少4年的随访,3名在8年之前退出研究。

超过8年的随访期内,SCC DBS为大多数入组患者带来了强烈而持续的抗抑郁疗效。SCC DBS治疗难治性抑郁的长期安全性和持续有效性在该项研究中得到证实。鉴于难治性抑郁的易复发性,DBS最重要的优势在于其长期持续的刺激作用;DBS长期维持抗抑郁药物反应和预防复发,是难治性抑郁治疗理念的重要进步。


2019年12月发表在Lancet Psychiatry的一项研究则探索了SCC DBS治疗难治性抑郁的最佳治疗刺激参数[7]。该研究首先总结了文献中最常用的三种刺激模式:1) 短脉宽(60-90μs)和低电压(0–4V);2) 短脉宽(60–90μs)和高电压(5-10V);3) 长脉宽(120-450μs)和低电压(0-4V)。前期研究提示,长脉宽刺激可能比短脉宽刺激的抗抑郁效果更好。

该研究采用单中心(加拿大卡尔加里大学)、双盲、先平行对照后交叉对照设计,纳入标准为治疗1年以上无效、HDRS-17≥20分的抑郁症患者,比较长脉宽和短脉宽双侧SCC DBS刺激的安全性和有效性。药物治疗在研究期间不做调整,交叉双盲结束后进行认知行为治疗(CBT)。

该研究最终纳入22名患者,其中10名被随机分配至长脉宽组,其余12名则纳入短脉宽组。研究进行至6月时,两组中的无效有效者则交叉入组。结果显示,在6个月和12个月时分别有10名(45%)和11名(50%)患者达到有效标准,其中短脉宽组与长脉宽组安全性相似,两组患者的有效率未见明显差别,但长脉宽组中部分有效者更多,无效者更少。亚组分析提示,年轻患者对SCC DBS刺激的反应更好,长病程(>10年)的患者刺激效果较差。

值得注意的是,CBT对两组患者的抗抑郁增效不明显,仅1名患者在功能失调态度评分上有显著改善,作者认为可能是DBS抗抑郁反应的天花板效应所致。不良事件中,1名短脉宽组有效患者自杀,但与DBS无明显相关性。基于此项研究,作者推荐DBS参数调节应灵活而系统,长脉宽、低电压是其中的重要选择。


阿姆斯特丹大学Damiaan Denys教授团队12月在Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry发表了2017年JAMA Psychiatry的延续性研究[8]

前期研究发现,短期腹侧内囊前肢DBS可减少40%-60%的抑郁评分(HAMD-17),但缺乏长期随访结果[4]。该研究报道了术后2年随访的刺激效果,25名入组患者中,共有21人进入第2年随访,其中18人完成2年随访。作者将术后1年至2年期间定义为刺激的维持期。值得注意的是,该研究选择了三种评估工具:HAMD-17、MADRS和IDS-SR。主要观察结局为DBS术后2年的有效率(HAMD-17评分减少>50%)、维持期抑郁相关评分的变化及刺激相关不良事件。

2年随访时,共有8名患者达到有效标准(观察有效率为44.4%,意向性分析有效率为32.0%)。维持期中,HAMD-17和MADRS评分无显著变化,但IDS-SR评分从38.8(95% CI 31.2-46.5)降至35.0(95% CI 26.1-43.8, p=0.008),且维持期中未出现新的有效者。不良事件方面,共有4例非DBS相关不良事件,其中1例自杀未遂。该研究同样肯定了DBS的长期抗抑郁作用,同时相比于SCC靶点,腹侧内囊前肢靶点可能在1年内即可完全起效。


德国波恩大学的Volker A. Coenen于5月在Neuropsychopharmacology发表了一项小型RCT临床研究[9],以随机的刺激方式评估了内侧前脑束前外侧支(slMFB)DBS的有效性和安全性,以获取用于规划大型RCT的数据。

患有TRD的16例患者接受了slMFB的DBS治疗,并在植入后2个月内被随机分配为假手术或真实刺激。主要结局指标为DBS12个月内MADRS的平均减分(时间线分析),次要结局指标为伪刺激和真实刺激在第8周及后续维持刺激阶段的差异。DBS后的12个月中,MADRS评分从基线的29.6(SD+/-4)显著下降至12.9(SD+/-9)(平均MADRS,n=16)。大多数患者(n=10)在一周内即有缓解。刺激1年后,有50%的患者被归类为治愈者。最常见的副作用是短暂性斜视。

两组(真/假刺激)均显示出抗抑郁的微毁损效应,但患者在开始刺激后产生额外的抗抑郁作用。slMFB-DBS抗抑郁作用的快速起效和稳定性均在之前的前期研究中得到了证明。作者认为,鉴于DBS试验的经验,缓慢、谨慎和适应性研究的设计至关重要。研究者在进行探索性研究和大规模研究之后开展了此RCT试验,以更好地为后续试验进行规划。作者还深入讨论了DBS RCT设计的重要问题,包括个体内比较和组间比较,以及连续的时间线对比而非单终点分析。


来自国内的工作方面,2019年5月,Brain Stimulation杂志在线发表来自上海交通大学医学院附属瑞金医院孙伯民团队的病例报道[10]:1例病程20余年、近4年无法工作的顽固性双相情感障碍患者在缰核(Habenula)DBS术后症状得到显著改善,工作能力恢复,且术后1年随访期间未观察到躁狂等刺激相关不良事件。患者至今症状控制稳定。

基于实验证据及临床观察,上海交通大学医工交叉于2019年8月设立重大专项「难治性抑郁症的精准脑深部电刺激方法、关键技术与临床研究」,旨在挖掘难治性抑郁症的相关神经环路及其临床转化研究,探索DBS手术靶点和刺激参数的选择。项目网站为http://dbs.sjtu.edu.cn/,目前正在开展临床试验http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03347487

总结



强迫症的DBS治疗获得欧盟CE(及其适用范围内)完全批准,美国FDA人道主义豁免批准,是目前DBS治疗精神疾病唯一批准的适应证。BROADEN等RCT研究在主要观察时间点的阴性结果增加了抑郁症DBS治疗获批的难度。继2017年腹侧内囊DBS RCT试验的成功,2019年长期随访与RCT新证据为未来适应证获批提供了有力支持。国内起步相对较晚,目前上海交通大学医工交叉重大专项等若干高校立项支持相关研究,有望增加新证据。


参考文献
[1] Mayberg HS, Lozano AM, Voon V, McNeely HE, Seminowicz D, Hamani C, et al. Deep brain stimulation for treatment-resistant depression. Neuron 2005;45:651–60. http://doi.org/10.1016/j.neuron.2005.02.014.
[2] Holtzheimer PE, Husain MM, Lisanby SH, Taylor SF, Whitworth LA, McClintock S, et al. Subcallosal cingulate deep brain stimulation for treatment-resistant depression: a multisite, randomised, sham-controlled trial. The Lancet Psychiatry 2017;4:839–49. http://doi.org/10.1016/S2215-0366(17)30371-1.
[3] Dougherty DD, Rezai AR, Carpenter LL, Howland RH, Bhati MT, O’Reardon JP, et al. A Randomized Sham-Controlled Trial of Deep Brain Stimulation of the Ventral Capsule/Ventral Striatum for Chronic Treatment-Resistant Depression. Biol Psychiatry 2015;78:240–8. http://doi.org/10.1016/j.biopsych.2014.11.023.
[4] Bergfeld IO, Mantione M, Hoogendoorn MLC, Ruhé HG, Notten P, van Laarhoven J, et al. Deep Brain Stimulation of the Ventral Anterior Limb of the Internal Capsule for Treatment-Resistant Depression: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry 2016;73:456–64. http://doi.org/10.1001/jamapsychiatry.2016.0152.
[5] Underwood E, Focus N, Underwood E, Focus N. Short-circuiting depression. Science (80- ) 2013;342:548–51. http://doi.org/10.1126/science.342.6158.548.
[6] Crowell AL, Riva-Posse P, Holtzheimer PE, Garlow SJ, Kelley ME, Gross RE, et al. Long-Term Outcomes of Subcallosal Cingulate Deep Brain Stimulation for Treatment-Resistant Depression. Am J Psychiatry 2019:appi.ajp.2019.1. http://doi.org/10.1176/appi.ajp.2019.18121427.
[7] Ramasubbu R, Clark DL, Golding S, Dobson KS, Mackie A, Haffenden A, et al. Long versus short pulse width subcallosal cingulate stimulation for treatment-resistant depression: a randomised, double-blind, crossover trial. The Lancet Psychiatry 2020;7:29–40. http://doi.org/10.1016/S2215-0366(19)30415-8.
[8] van der Wal JM, Bergfeld IO, Lok A, Mantione M, Figee M, Notten P, et al. Long-term deep brain stimulation of the ventral anterior limb of the internal capsule for treatment-resistant depression. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2019:jnnp-2019-321758. http://doi.org/10.1136/jnnp-2019-321758.
[9] Coenen VA, Bewernick BH, Kayser S, Kilian H, Boström J, Greschus S, et al. Superolateral medial forebrain bundle deep brain stimulation in major depression: a gateway trial. Neuropsychopharmacology 2019. http://doi.org/10.1038/s41386-019-0369-9.
[10] Zhang C, Kim SG, Li D, Zhang Y, Li Y, Husch A, et al. Habenula deep brain stimulation for refractory bipolar disorder. Brain Stimul 2019;12:1298–300. http://doi.org/10.1016/j.brs.2019.05.010.

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标签: 抑郁文献新进展述评难治

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